默沙東心血管疾病領(lǐng)域的重點(diǎn)產(chǎn)品是什么？肺動脈高壓潛在治愈療法效果如何？
相關(guān)企業(yè)： 杭州默沙東制藥有限公司4月5日，默沙東（MSD）在投資者活動中重點(diǎn)介紹了該公司在心血管疾病領(lǐng)域的研發(fā)布局和重點(diǎn)項目。該公司計劃在未來8年內(nèi)推出8種治療心血管疾病的藥物，預(yù)計將在2030年帶來100億美元的峰值收入。
許多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，默沙東此舉是一項重要舉措，可以擺脫Keytruda(Keytruda)的主導(dǎo)地位。
1.面臨專利到期的拳頭產(chǎn)品
后繼乏力積極擴(kuò)大管線緩解
2月3日，默沙東公布2021年業(yè)績，全年醫(yī)藥業(yè)務(wù)收入427.54億美元，同比增長17%。其中，拳頭產(chǎn)品Keytruda和宮頸癌疫苗Gasil/Gardasil9做出了巨大貢獻(xiàn)。去年，Keytruda的收入為171.86億美元，占總收入的40%。
Keytruda的生長發(fā)育主要是由于非小細(xì)胞肺癌.三陰性乳腺癌.腎細(xì)胞癌.頭頸鱗狀癌.MSH-I等關(guān)鍵癌癥種類持續(xù)滲透并保持較大的市場優(yōu)勢，同時在臨床用藥方面也開始向早期一線藥物轉(zhuǎn)移。預(yù)計2022年Keytruda收入將超過200億美元。
去年，HPV疫苗Gardasil/Gardasil9的收入為56.57億美元，占總收入的13%。在經(jīng)歷了供應(yīng)緊張和疫情影響后，Gardasil9在2021Q2開始迎來了報復(fù)性增長，2021Q4的銷售收入在美國以外（包括中國）達(dá)到12.53億美元，同比增長177%。
在總收入中，Keytruda和Gardasil/Gardasil9占據(jù)了一半以上的銷售額。2028年，Keytruda將面臨專利懸崖。此外，2021年，莫沙東一半以上面臨專利在10年內(nèi)到期的困境，其銷售額超過10億美元。
此外，其他內(nèi)部管道產(chǎn)品缺乏競爭力，后續(xù)增長難以為繼。默沙東正積極尋求下一個重量級管道，以緩解后繼疲軟的局面。
2021年9月，默沙東收購了約110億美元的Acceleron，以強(qiáng)化心血管管道。這是默沙東歷史上第二大交易，第一大交易是收購先寶靈寶雅，收購-4111億美元，獲得K藥。
2.梳理默沙東心血管疾病領(lǐng)域的重點(diǎn)產(chǎn)品
降脂領(lǐng)域新星-口服PCSK9抑制劑。
LDL-C是心血管疾病發(fā)展的關(guān)鍵可改變風(fēng)險因素之一，血液中高密度低脂蛋白膽固醇蛋白膽固醇(LDL-C)也被稱為壞膽固醇，可以改善患者嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險。
枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9(PCSK9)是一種肝臟蛋白酶。研究表明，通過抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體(LDLR)的結(jié)合，可以阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，使LDLR再循環(huán)回肝細(xì)胞表面。LDLR可以清除血液中的低密度脂蛋白(LDL)，因此，LDLR數(shù)量的增加可以降低LDL-C水平，進(jìn)一步降低心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險。
基于此原理，在臨床上已經(jīng)成功研發(fā)了多種PCSK9抑制劑，用于動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD).家族性高膽固醇血癥.以及減少心臟病發(fā)作的心血管疾病患者.中風(fēng)和心絞痛等需住院治療的疾病風(fēng)險。
目前，PCSK9抑制劑多為單抗類藥物。MK-0616是一種針對PCSK9的口服抑制劑?？诜苿┰谑褂梅奖?、患者依從性等方面具有潛在的優(yōu)勢，而口服制劑則是一種針對PCSK9的口服抑制劑。
在IIB期臨床試驗(yàn)中，MK-0616可以將游離的PCSK9水平降低90%以上，在接受他汀類藥物治療的患者中，將LDL-C水平降低60%以上。
Sotatercept治療肺動脈高壓潛在治療。
SotaterCept是一種潛在的first-fin-class肺動脈高壓（PAH）療法，由默沙東收購Acceleron公司獲得。它曾獲得FDA授予的罕見病藥物和突破性治療認(rèn)定。這是肺動脈高壓領(lǐng)域獲得突破性治療認(rèn)定的第一種新藥。
肺動脈高壓是一種進(jìn)行性加重的心肺血管疾病。由于TGF-β家庭成員中的骨質(zhì)發(fā)蛋白（BMP）是一種平衡狀態(tài)。
肺動脈高壓患者增殖和抗增殖信號通路之間的不平衡是由肺血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中骨形態(tài)的蛋白受體I型(BMPR-II)-Smad1/5/8通路的不平衡引起的。最終導(dǎo)致血管和叢狀肌肉損傷的形成。
在二十世紀(jì)，肺動脈高壓是一種惡性水平十分高的病癥，除開常規(guī)的強(qiáng)心.利尿.吸氧療法，醫(yī)生對開展性增高的肺動脈壓力是無可奈何的，有肺動脈高壓就是說生命進(jìn)入倒計時。經(jīng)調(diào)查，假如不醫(yī)治，在我國肺動脈高壓病人的5年存活率僅有20.8%。特發(fā)性肺動脈高壓病人存活時間較短，中位數(shù)存活時間僅有2.8年。因此，肺動脈高壓常被人們稱作心血管疾病中的癌癥。
Sotaterspt是一種新型的融合蛋白，具有治療PAH的潛力。它可以與激活素和生長分化因子相結(jié)合，恢復(fù)BMPR-II生長促進(jìn)和生長抑制信號通路之間的平衡，從而達(dá)到治療肺動脈高壓的目的。這種藥物的亮點(diǎn)在于，它不是從疾病的常規(guī)癥狀開始，而是從疾病的機(jī)制開始治療。目前，藥物數(shù)據(jù)良好。與安慰劑相比，它在肺血管阻力下降方面具有明顯優(yōu)勢。
MK-5475還有一種每日一次的吸入療法，用于默沙東的PAH產(chǎn)品組合。臨床前的概念試驗(yàn)表明，它可以有針對性地降低血管阻力和壓力，而這種藥物已經(jīng)進(jìn)入了研究的第/三階段。
此外，默沙東還指出了終末期腎病（ESRD）患者血栓的進(jìn)展。目前，MK-2060是唯一一種針對ESRD的雙FXI/FXI抑制劑。由于缺乏FXI（凝血因子XI）的患者可能提供更安全的抗凝藥物，因?yàn)樗麄儾粌H降低了缺血性中風(fēng)和主要心血管事件的風(fēng)險，而且降低了出血的風(fēng)險。
MK-2060可延長部分凝血活酶的活化時間(APT)，但不影響凝血酶原時間(PT)。MK-2060的療效和安全性將在特定終末期腎病患者中進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。
3.巨大的市場需求和緩慢的研發(fā)。
是否值得重點(diǎn)開發(fā)心血管治療創(chuàng)新藥物？
心血管疾病(CVD)新藥的開發(fā)是目前世界上第一種大死亡疾病，占死亡因素的1/3，但近年來發(fā)展緩慢，研發(fā)進(jìn)入瓶頸期。
20世紀(jì)80年代，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥中，心血管新藥約占25%，腫瘤僅占10%。CVD藥物中的大多數(shù)重型炸彈藥物也誕生于這一時期，包括他汀類藥物，它們已成為降低膽固醇、防止動脈粥樣硬化的標(biāo)準(zhǔn)療法，從而實(shí)現(xiàn)了重型炸彈藥物——惠瑞的lipito(利普妥)。默克的Zoco(舒降之)和阿斯利康的cresto(Cresto)可以確定。
隨著這些藥物的專利到期，大量的仿制藥物進(jìn)入市場，使得更多的患者得到了更好的治療。在此基礎(chǔ)上，很難開發(fā)新的藥物以獲得額外的好處。在過去的10年里，新的心血管藥物占所有適應(yīng)癥的10%以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于新的腫瘤藥物，從2012年到2020年FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量來看。
這主要是由于新型心血管藥物開發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)，除了病情本身的復(fù)雜性外，監(jiān)管部門的態(tài)度也與當(dāng)前發(fā)展迅速的腫瘤治療不同，難以通過替代終點(diǎn)證明臨床效益，安全性要求也很高。它的藥物研究通常需要招募數(shù)千名患者，并且需要幾年時間才能完成，然后提交審批。此外，心血管系統(tǒng)龐大的患者群體也使治療指南更加保守，大多數(shù)患者和支付系統(tǒng)可能無法承受新藥的價格。心血管系統(tǒng)患者對新藥的接受程度不如腫瘤患者高，治療指南也更加保守。因此，投資者對其相當(dāng)謹(jǐn)慎，風(fēng)險投資機(jī)構(gòu)在心血管系統(tǒng)領(lǐng)域的缺位，直接導(dǎo)致該領(lǐng)域藥物的研發(fā)相對落后。
然而，挑戰(zhàn)和機(jī)遇并存。雖然新藥研發(fā)有很多困難，但目前CVD市場的新藥研發(fā)似乎正在進(jìn)入一個轉(zhuǎn)折點(diǎn)——越來越多的生物技術(shù)公司開始涉足心血管治療領(lǐng)域的新藥研發(fā)，這給心血管領(lǐng)域帶來了新鮮血液，主要是化學(xué)藥物治療，并向大多數(shù)研發(fā)人員發(fā)出信號，這表明心血管治療藥物的重點(diǎn)正在轉(zhuǎn)移。
此外，老年人群體的逐年擴(kuò)張也對當(dāng)代醫(yī)學(xué)提出了新的要求和挑戰(zhàn)，以心血管疾病為首的老年病患者的規(guī)模正在繼續(xù)上升。因此，治療心血管疾病的新藥在全球市場上非?？捎^。目前，在許多心血管細(xì)分領(lǐng)域，新藥的研發(fā)尚未深入，默沙東也必須看到這種紅利，提前花費(fèi)大量的金錢布局。
相信在巨大的市場刺激下，心血管創(chuàng)新藥物迎來了自身的新機(jī)遇。
