(一)發(fā)病原因

　　大皰性表皮松解癥依其透射電鏡下水皰形成的水平可分為3大類(見(jiàn)表1)。真皮-表皮交界區(qū)內(nèi)編碼蛋白的不同基因突變提供了臨床上不同亞型間表現(xiàn)不同的分子基礎(chǔ)。單純型大皰性表皮松解癥的表皮松解水平在基底細(xì)胞層，是基底細(xì)胞角質(zhì)蛋白基因KRT5和KRTl4突變的結(jié)果。交界型大皰性表皮松解癥的組織松解發(fā)生在真皮表皮基底膜的透明帶水平，超微結(jié)構(gòu)顯示半橋粒錨細(xì)絲復(fù)合體異常，其編碼錨細(xì)絲蛋白·層粘連蛋白5(1aminin)的3個(gè)多肽α3、β3和γ2的基因發(fā)生特異突變。另外，在交界型大皰性表皮松解癥的亞型中發(fā)現(xiàn)編碼半橋粒組成成分的基因突變，包括編碼α6β4整合素β4亞單位基因的突變和編碼18OkDa的大皰性類天皰瘡抗原BPAG2，也稱Ⅶ型膠原基因的突變。營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的組織松解發(fā)生在致密帶下錨原纖維水平，目前只發(fā)現(xiàn)Ⅶ型膠原基因(COL7A1)突變。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　疾病的分子病理生理學(xué) ;角蛋白多肽的突變位點(diǎn)與單純性大皰性表皮松解癥的嚴(yán)重性之間有密切關(guān)系。D-M型角蛋白突變位于多肽中央螺旋桿區(qū)的氨基(1A)或羥基(2B)端，K型突變的位置較傾向于桿區(qū)的中央部分，w-c型突變位置經(jīng)?；蛘呶挥跅U區(qū)的非螺旋連接(L12)區(qū)，或位K5的前端。

　　1.單純型大皰性表皮松解癥(Epidermolysis bullosa simplex，EBS)遺傳學(xué)基礎(chǔ) 單純型大皰性表皮松解癥患者角蛋白K5及K14基因的分析，發(fā)現(xiàn)了角蛋白三種主要亞型的突變。功能研究顯示這些突變導(dǎo)致了，疾病。此病基因定位于染色體12qll～q13或17q12～q21，角蛋白K5和K14分別位于兩個(gè)位點(diǎn)。因此，單純型大皰性表皮松解癥是因特異性基本角蛋白基因缺陷引起。已報(bào)道的大多數(shù)病例存在這兩角蛋白基因編碼區(qū)的點(diǎn)突變。然而，基因缺陷也可能位于K5和K14基因以外。最近發(fā)現(xiàn)，伴有肌營(yíng)養(yǎng)小良的單純性大皰性表皮松解癥與一種角蛋白絲相關(guān)蛋白(plectin)突變相關(guān)。因?yàn)榻堑鞍谆蚣稗D(zhuǎn)錄產(chǎn)物長(zhǎng)度(1.8～2.1kDa)較小，單純型大皰性表皮松解癥患者角蛋白突變的篩查大多由DNA測(cè)序來(lái)實(shí)施。特別是當(dāng)可進(jìn)行皮膚活檢.角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)及mRNA提取時(shí)。如果一種抗體被用于診斷和分析，那么針對(duì)角蛋白多肽關(guān)鍵區(qū)域的一組抗體的產(chǎn)生可有利于將來(lái)的診斷。此外，隨著形態(tài)-敏感膠電泳(CSGE)等方法的引入，可對(duì)DNA單個(gè)堿基的改變做出快速檢測(cè)。對(duì)角蛋白基因突變的篩查現(xiàn)存也可變得更加簡(jiǎn)易了。此方法在涉及大量患者標(biāo)本篩查時(shí)尤其有用。它也消除了對(duì)整條基岡或轉(zhuǎn)錄基因測(cè)序的需要。

　　2.營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥(dystrophic)遺傳學(xué)基礎(chǔ) 在正常皮膚，Ⅶ型膠原分了形成反向二聚體，通過(guò)重疊的羧基末端連接起來(lái)。這種聯(lián)結(jié)通過(guò)鏈內(nèi)的二硫鍵加強(qiáng)。這種穩(wěn)固的Ⅶ型膠原分子側(cè)向聚集形成錨原纖維。這樣，Ⅶ型膠原合成后，進(jìn)一步裝配成錨原纖維。因此，在轉(zhuǎn)錄或翻譯水平影響Ⅶ型膠原合成或干擾其超分子裝配成錨原纖維的突變都可表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥。

　　對(duì)于HS-RDEB，目前發(fā)現(xiàn)患者Ⅶ型膠原的兩個(gè)等位基因的提前終止密碼子(PTC)的突變基因有低水平表達(dá)，但翻譯的蛋白在其羧基末端被截?cái)啵荒苎b配成錨原纖維。這種與HS-RIDEB超微結(jié)構(gòu)中完全缺乏錨原纖維的改變一致，這也可解釋此型的特點(diǎn)皮膚極度脆弱。在輕型RDEB，等位基因可以編碼全長(zhǎng)的Ⅶ型膠原多肽，但常發(fā)生錯(cuò)義突變從而改變了蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象，因此影響了錨原纖維裝配。

　　目前檢測(cè)到顯性遺傳型大皰性表皮松解癥的突變是發(fā)生在膠原分子內(nèi)以重復(fù)Gly-X-Y氨基酸序列為特征的結(jié)構(gòu)域的甘氨酸殘基替代。甘氨酸替代使膠原三環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，干擾了其分泌，并且使其易于在胞外降解。因此，甘氨酸替代的作用是在翻譯后水平。由于Ⅶ型膠原是由三個(gè)相同的α1(Ⅶ)多肽組成的同質(zhì)二聚體，則1/8的三環(huán)分子是正常的。因此口可形成一些正常的錨原纖維，這與超微結(jié)構(gòu)觀察到的細(xì)錨原纖維和DDEB相對(duì)較輕的臨床表現(xiàn)一致。除了經(jīng)典的DDEB型外，兩種臨床亞型(脛前營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥和Bart綜合征)中存在甘氨酸替代突變。

　　3.交界型大皰性表皮松解癥(JEB)遺傳學(xué)基礎(chǔ) 與前兩型大皰性表皮松解癥中觀察到的基因純合性不同，交界型大皰性表皮松解癥顯示很高程度的基因雜合性，目前認(rèn)為至少六個(gè)不同的基因與其發(fā)病有關(guān)。在交界型大皰性表皮松解癥(JEB)，水皰發(fā)生在真皮表皮交界的基底膜內(nèi)，即透明帶或重疊的半橋粒水平。電鏡下，觀察到半橋粒錨絲復(fù)合體區(qū)有異常。對(duì)大量致死性和非致性交界型大皰性表皮松解癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，編碼錨細(xì)絲蛋白-層粘連蛋白5的3個(gè)組成多肽α3、β3和β2的3個(gè)基因發(fā)生特異突變。最近，在交界型大皰性表皮松解癥的一些亞型中檢測(cè)到編碼半橋粒其他成分的基因發(fā)生突變。例如，在一個(gè)大皰性表皮松解癥合并幽門閉鎖患者身上檢測(cè)到編碼表皮細(xì)胞特異性整合素α6、β4的亞單位β4的基因突變。交界型大皰性表皮松解癥中，臨床表現(xiàn)較輕的全身性營(yíng)養(yǎng)不良性良性大皰性表皮松解癥的患者顯示編碼180kDa的大皰性類天皰瘡抗原2(BPAG2，亦稱為XⅦ型膠原)的基因突變。日前對(duì)交界型大皰性表皮松解癥分子基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)強(qiáng)調(diào)半橋粒一錨細(xì)絲復(fù)合體的復(fù)雜性和在發(fā)病中的作用。

　　Herlitz型交界型大皰性表皮松解癥，突變檢測(cè)顯示層粘連蛋白5每個(gè)基因均有突變(LAMA3、LAMB3和LAMC3，3個(gè)基因分別編碼α3、β3和γ2鏈)。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)突變發(fā)生于LAMB3基因，存在著導(dǎo)致突變的兩個(gè)熱點(diǎn)區(qū)，即R42x和R635x。同時(shí)目前發(fā)現(xiàn)的所有突變均導(dǎo)致提前終止密碼子的產(chǎn)生，從而通過(guò)反義介導(dǎo)的mRNA降解機(jī)制使相應(yīng)的mRNA轉(zhuǎn)錄降至很低水平。非Herlitz型交界型大皰性表皮松解癥也有層粘連蛋白5基因的突變。在某些病例，層粘連蛋白5基因的其中一個(gè)基因的突變是提前終止密碼。然而，其他的基因突變是錯(cuò)義突變或框架內(nèi)外顯子跳躍突變，在這些病例中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)區(qū)域基因突變。這些研究顯示帶完整羧基末端的全長(zhǎng)多肽能裝配成三維分子。三維結(jié)構(gòu)分子在錨細(xì)絲中有一定作用。

　　有一些患者的大皰發(fā)生在半橋粒內(nèi)及其周同并且依其組織的超微結(jié)構(gòu)的分類和臨床病情嚴(yán)重程度被認(rèn)為“假交界型”。半橋粒(HD)的主要組成成分主要是命名為HDl～HD5的多肽。這些多從的異常很可能是交界型大皰性表皮松解癥這些亞型的原因。根據(jù)超微結(jié)構(gòu)的變化，在半橋粒水平發(fā)牛水皰的大皰性表皮松解癥患者至少可分為3類。其臨床表現(xiàn)不同于任何一類經(jīng)典的大皰性表皮松解癥。它們是全身營(yíng)養(yǎng)不良性良性大皰性表皮松解癥(GABEB)、伴幽門閉鎖的大皰性表皮松解癥(PA-JEB)和伴肌營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(EB/MD)。在非致死性大皰性表皮松解癥的特殊亞型即全身性營(yíng)養(yǎng)不良性良性大皰性表皮松解癥中，發(fā)現(xiàn)BPAG2基因發(fā)生突變。非致死性交界型大皰性表皮松解癥的另一罕見(jiàn)亞型的特點(diǎn)為幽門狹窄和皮膚起皰為其首發(fā)癥狀，它是β整合素基岡的突變的結(jié)果。