特發(fā)性肺纖維化病因

一】、發(fā)病原因

　　IPF的病因不明。病毒、真菌、環(huán)境污染、毒性物質(zhì)均可影響。尚未發(fā)現(xiàn)IPF有明確的遺傳基礎(chǔ)或傾向，遺傳性或家族性IPF相當(dāng)少見。家族性IPF的臨床表現(xiàn)和非家族性IPF的臨床表現(xiàn)相似。盡管遺傳傳遞模式尚未闡明，但由變異的外顯率可以相信IPF為常染色體顯性遺傳，位于第14號(hào)染色體上的特殊基因可能與IPF的高危有關(guān)，位于第6號(hào)染色體上的人白細(xì)胞抗原(HLA)與IPF無關(guān)。

　　IPF的發(fā)病可能是炎癥、組織損傷、修復(fù)持續(xù)疊加的結(jié)果。致病因素作用于肺內(nèi)常駐免疫細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥或免疫反應(yīng)，它們也可直接損傷上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞。

　　1.免疫和炎癥反應(yīng)

　　肺實(shí)質(zhì)內(nèi)特異性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生對(duì)影響肺組織的炎癥細(xì)胞的集聚是很重要的。選擇性黏附分子、黏附分子結(jié)合素和免疫球蛋白在炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用中都起重要作用。許多細(xì)胞的牢固黏附有賴于細(xì)胞間的黏附分子-1(ICAM-1)和白細(xì)胞作用抗原-1(LFA-1)。TNF-α在內(nèi)皮細(xì)胞表面誘導(dǎo)ICAM-1表達(dá)。血管外的白細(xì)胞包括LFA-1和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子是在白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的連接處表達(dá)的。尿激酶型的纖溶酶激活物(尿激酶u-PA)可能是炎癥細(xì)胞從血管到肺泡腔運(yùn)動(dòng)過程中不同組織的蛋白水解酶的降解產(chǎn)物。IPF的炎癥細(xì)胞直接遷移依賴多種化學(xué)物質(zhì)。趨化因子包括白介素-1(IL-1)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-Ia(MIP-1a)、補(bǔ)體成分C5a、細(xì)胞因子(MCP-1，MIP-1a、纖維連接素包括作用于巨噬細(xì)胞的RGD、白三烯B4(LTB4)、IL-8和作用于白細(xì)胞的C5a。T淋巴細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞是這些細(xì)胞因子的重要來源。尿激酶受體(u-PAR，CD87)對(duì)單核細(xì)胞和PMN是必需的趨化因子。U-PAR可能影響白細(xì)胞循環(huán)和激活補(bǔ)體受體3的黏附功能。

　　2.損傷

上皮細(xì)胞損傷是IPF的標(biāo)志。病毒感染和炎癥細(xì)胞產(chǎn)物(氧自由基、蛋白水解酶)是損傷的中介物質(zhì)。上皮細(xì)胞損傷使血漿蛋白滲出到肺泡腔。在損傷過程中，肺泡基底層也可破壞。激活的炎癥細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、PMN)的存在使肺泡壁損傷持續(xù)發(fā)展。

　　3.修復(fù)、纖維化 損傷

肺泡的成功修復(fù)要求清除進(jìn)入肺泡腔的血漿蛋白、替代損傷的肺泡壁、重新儲(chǔ)存損害的細(xì)胞外基質(zhì)。在炎癥反應(yīng)時(shí)形成的肺泡滲出液包括許多細(xì)胞因子和介質(zhì)如生長(zhǎng)因子(血小板生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I)、纖維連接素、血栓素、纖維肽等。肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)肺泡內(nèi)纖維素的形成和清除。由于μ-PA的存在，肺泡腔內(nèi)有網(wǎng)狀的纖維蛋白降解活動(dòng)。然而，IPF病人BAL中的纖維蛋白降解活動(dòng)由于纖溶酶原激活物和纖溶酶如纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制。同樣，肺泡腔內(nèi)的纖維連接素也受到抑制。如果肺泡內(nèi)的滲出液沒有被清除，成纖維細(xì)胞就會(huì)侵入、增生，產(chǎn)生新的基質(zhì)蛋白，使富含纖維素的滲出液變成瘢痕。

　　花生四烯酸代謝在IPF的纖維化反應(yīng)中也起重要作用。白介素對(duì)成纖維細(xì)胞和其他間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接的影響，刺激成纖維細(xì)胞釋放趨化因子、促進(jìn)細(xì)胞增殖和膠原合成。肺泡修復(fù)的一個(gè)重要特征為肺泡基底膜的上皮重新形成。為完成這一過程，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生、最終基底膜表面修復(fù)、局部滲出液機(jī)化。這一過程無疑是在角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的影響下發(fā)生的，這兩種因子調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的增生和移行。

　　在IPF的形成過程中，上皮細(xì)胞缺失，肺泡塌陷，當(dāng)累及大量肺泡時(shí)便形成團(tuán)塊狀的瘢痕。

　　二】、發(fā)病機(jī)制

　　肺活檢標(biāo)本的組織學(xué)對(duì)排除其他診斷及纖維化和炎癥程度的定量是很重要的。IPF的主要病理學(xué)特征包括肺泡間隔(間質(zhì))和肺泡不同程度的纖維化和炎癥。因?yàn)樵S多炎癥性肺疾病可有相似的表現(xiàn)，所以必須排除肉芽腫、血管炎、無機(jī)肺塵埃沉著病或有機(jī)肺塵埃沉著病。IPF的病理改變是多種多樣的，且呈片狀分布，多位于肺外周(胸膜下)。即使在嚴(yán)重病變的肺葉，有些肺泡也可免于受累。在疾病早期，肺泡結(jié)構(gòu)可保持完整，但肺泡壁水腫增厚、間質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞聚集，以單核細(xì)胞為主(如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)，但也可見散在的多核中性粒細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞。

　　疾病早期階段，可見肺泡巨噬細(xì)胞呈灶性聚集，中度或進(jìn)展期IPF的肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞缺如。隨著疾病進(jìn)展，慢性炎癥浸潤(rùn)愈來愈不明顯，肺泡結(jié)構(gòu)被致密的纖維組織代替，肺泡壁斷裂破壞，導(dǎo)致氣道囊性擴(kuò)張(蜂窩肺)。疾病晚期，肺間質(zhì)內(nèi)大量肺膠原、細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)、成纖維細(xì)胞、炎癥細(xì)胞很少甚至缺如。病程較長(zhǎng)者，可見肺泡上皮增生、鱗狀化生。有些病人可發(fā)生平滑肌反應(yīng)性增生，肺動(dòng)脈擴(kuò)張，繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓等改變。氣道可發(fā)生扭曲變形，導(dǎo)致“牽拉性支氣管擴(kuò)張”。如吸煙的IPF患者可見肺氣腫改變。依據(jù)蜂窩囊腔周圍是否存在纖維組織可區(qū)分肺氣腫和蜂窩肺。

　　彌漫性肺泡損害不是早期IPF的特征，也可見于許多其他肺疾病，如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、吸入性肺損傷、放射性肺損傷、藥物性肺損傷、膠原血管疾病、感染等。

　　以前曾主觀地將IPF分為幾個(gè)病理亞型，認(rèn)為脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)和普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)是IPF不同病程階段的病理類型。而根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)對(duì)IPF的診斷提出了嶄新的國(guó)際共識(shí)：將UIP歸結(jié)為IPF的特異病理表現(xiàn)，而DIP、呼吸性支氣管炎性肺病(RBILD)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)、急性間質(zhì)性肺炎(AIP)、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(BOOP)均不屬于IPF。